Faktor nádorové nekrózy

Faktor nádorové nekrózy (TNF): stanovení TNF; Hodnota TNF; léčba anti-TNF léky; bezpečnostní návratnost pro vyšší účinnost

Faktor nádorové nekrózy (TNF) - (TNF-alfa nebo kachektin) je neglykosylovaný protein. Název TNF pochází z jeho protinádorové aktivity.

Účinky:

• TNF je syntetizován aktivovanými makrofágy a má cytotoxické, imunomodulační a protizánětlivé účinky.
• TNF se podílí na antivirové, protinádorové a transplantační imunitě.
• U některých nádorů má TNF cytostatický a cytolytický účinek.
• TNF stimuluje makrofágy.
• Ve vysoké koncentraci je TNF schopen poškodit endoteliální buňky a zvýšit mikrovaskulární permeabilitu, aktivovat hemostázový systém a komplement, následovat akumulaci neutrofilů a tvorbu intravaskulárních mikrotrombusů (syndrom DIC).
• TNF ovlivňuje metabolismus lipidů, koagulaci, citlivost na inzulín a endoteliální zdraví a řadu dalších funkcí.
• TNF potlačuje růst nádorových buněk a reguluje řadu metabolických procesů, jakož i aktivitu imunitní odpovědi na infekční agens, která zabraňuje nekontrolovanému užívání anti-TNF léků a vyvolává otázky o jejich bezpečnosti.

Jaké jsou mechanismy protinádorového působení TNF:

• TNF má cílený účinek na maligní buňky prostřednictvím receptorů TNF, vyvolává programovanou buněčnou smrt nebo potlačuje proces dělení; také stimuluje produkci antigenů v postižené buňce;
• stimuluje „hemoragickou“ nádorovou nekrózu (smrt rakovinových buněk).
• blokování angiogeneze - potlačení růstu nádorových cév, poškození nádorových cév bez poškození zdravých cév.

Vlastnosti protinádorového účinku TNF:

• TNF neovlivňuje všechny nádorové buňky; buňky odolné vůči cytotoxickému působení samy produkují endogenní TNF a aktivní nukleární transkripční faktor NF-kB.
• řada buněk projevuje na dávce závislý účinek TNF, kombinované použití cytokinů TNF a IFN-gama v mnoha případech dává mnohem výraznější účinek než při léčbě jedním z těchto léků
• TNF působí na nádorové buňky rezistentní na chemoterapii a terapie založená na TNF v kombinaci s chemoterapií může účinně zabít postižené buňky.

Diagnostika:

Jak důležitá je funkce TNF v lidském těle?

TNF hraje důležitou roli v imunologické ochraně lidského těla před infekcemi a při kontrole růstu nádoru. Na základě údajů o 3 500 pacientech léčených anti-TNF protilátkami (Infliximab - Remicade a Adalimumab - Humira) studie ukázala, že inhibice TNF u těchto pacientů zvýšila výskyt závažných infekcí dvakrát a růst nádorů 3,3krát..

Rozlišují se následující mechanismy vlivu TNF:

1. Cytotoxický účinek jak na nádorové buňky, tak na buňky ovlivněné viry.
2. Stimuluje tvorbu dalších účinných látek - leukotrieny, prostaglandiny, tromboxan.
3. Má imunomodulační a protizánětlivý účinek (když jsou aktivovány makrofágy a neutrofily).
4. Zvýšená propustnost membrány.
5. Zvýšená inzulínová rezistence (účinek vedoucí k rozvoji hyperglykémie, pravděpodobně v důsledku inhibice aktivity tyrosinkinázy receptoru inzulínu, stejně jako stimulace lipolýzy a zvýšení koncentrace volných mastných kyselin).
6. Poškození cévního endotelu a zvýšená propustnost kapilár.
7. Aktivace hemostázového systému.

Hodnota stanovení TNF:

TNF hraje důležitou roli v patogenezi a výběru terapie pro různé patologie: septický šok, autoimunitní onemocnění (revmatoidní artritida), endometrióza, ischemické poškození mozku, roztroušená skleróza, demence u pacientů s AIDS, akutní pankreatitida, neuropatie, alkoholické poškození jater a odmítnutí transplantátu. TNF je považován za jeden z důležitých markerů poškození jaterního parenchymu a má spolu s dalšími cytokiny diagnostickou a prognostickou hodnotu při léčbě hepatitidy C.

Zvýšená hladina TNF v krvi naznačuje závažné chronické srdeční selhání. Exacerbace bronchiálního astmatu je také spojena se zvýšenou produkcí TNF.

Indikace pro předepisování analýzy pro stanovení hladiny TNF:

• Hloubkové studium stavu imunity v případě závažných akutních, chronických, infekčních a autoimunitních onemocnění.
• Onkologie.
• Těžká mechanická zranění a popáleniny.
• Aterosklerotické léze cév mozku a srdce.
• Revmatoidní artritida a kolagenóza.
• Chronická plicní patologie.

Zánětlivá aktivita CD4 T buněk

Pro některé bakterie (původci tuberkulózy, malomocenství, mor) jsou makrofágy „stanovištěm“. Patogeny, které se chovají v důsledku fagocytózy ve fagolysozomech, jsou chráněny před protilátkami i cytotoxickými T-lymfocyty.

Potlačením aktivity lysozomálních enzymů se tyto bakterie aktivně rozmnožují uvnitř buňky a stávají se tak příčinou akutního infekčního procesu. Není náhoda, že choroby uvedené jako příklad jsou klasifikovány jako zvláště nebezpečné infekce..

V této poměrně obtížné situaci v těle však existují síly, které zabraňují šíření patogenů, a jsou primárně spojeny s CD4 T zánětlivými buňkami.

Účast tohoto typu lymfocytů na organizaci imunitní odpovědi je realizována aktivací makrofágů. Aktivované makrofágy se nejen vyrovnávají s intracelulárními patogeny, ale v některých případech získávají další vlastnosti, které nejsou spojeny s antibakteriálním působením, například schopnost ničit rakovinné buňky..

K aktivaci makrofágů jsou nutné dva signály

První z nich je interferon-gama (IF-gama). Je to nejtypičtější cytokin produkovaný zánětlivými CD4 T buňkami. Pomocné T buňky tento cytokin nevylučují a nemohou aktivovat makrofágy normálním způsobem.

Druhým signálem pro aktivaci makrofágů je povrchový TNF-alfa, který je indukován k expresi poté, co T-buňky rozpoznají zánět imunogenů na makrofágové membráně. Protilátky proti TNF-alfa ruší druhý signál.

Cytotoxické T buňky se stávají aktivními ihned po rozpoznání antigenu, čímž si uvědomí potenciální připravenost molekulárního aparátu zničit cílové buňky procesem apoptózy nebo nekrózy. Naproti tomu zánětlivé CD4 T buňky po rozpoznávání antigenu na povrchu makrofágů tráví hodiny syntézou de novo mediátorů, které aktivují makrofágy. Nově syntetizované cytokiny shromážděné v mikročásticích pronikají do makrofágů v místě kontaktu s T buňkami. Tato přímá cesta, jako v případě cytotoxických T-lymfocytů, je nejhospodárnější a funkčně odůvodněná, protože neovlivňuje sousední neinfikované buňky..

U makrofágů aktivovaných kontaktem se zánětlivými T buňkami a v důsledku sekrece IF-gama se iniciuje řada biochemických změn, které těmto buňkám dodávají silné antibakteriální vlastnosti.

Za podmínek interakce makrofágů s T-buňkami zánětu je pozorována účinnější fúze fagosomů, které napadly bakterie s lysozomy - držitele proteolytických enzymů, které ničí intracelulární patogeny. Proces fagocytózy je doprovázen tzv. Kyslíkovou explozí - tvorbou kyslíkových radikálů a oxidu dusnatého, které mají baktericidní aktivitu.

Za podmínek společné stimulace s TNF-alfa a IF-gama je tento proces mnohem aktivnější. Aktivované makrofágy navíc zvyšují expresi molekul MHC II. Třídy a receptoru TNF-alfa, což vede k náboru dalších naivních T buněk. Celý tento komplex událostí poskytuje poměrně silnou bariéru proti intracelulárním patogenům.

Zánětlivé T-buňky interagující s makrofágy nejen zvyšují intramakrofágové biochemické procesy, ale samy jsou aktivovány a působí jako organizátoři mnohostranné imunitní odpovědi na antigen.

Infekční proces vyvolaný reprodukcí patogenů odráží boj mezi dvěma silami - samotným patogenem a imunitním systémem hostitele. Morový patogen Yersenia pestis má například schopnost indukovat syntézu vysoce polymerizovaného proteinu I, který se začíná exprimovat na buněčné stěně při kyselém pH..

Je anti-TNF terapie skutečně charakterizována zvýšeným rizikem rozvoje závažných infekčních procesů??

Zvýšené riziko vzniku infekcí, včetně tuberkulózy, je hlavním předmětem diskuse při diskusi o bezpečnosti inhibitorů TNF. Předchozí studie anti-TNF terapie neodhalily významné zvýšení incidence závažných infekcí, ačkoli byly nalezeny důkazy naznačující tuto možnost. Analýza údajů z německého biologického registru odhalila dvojnásobné zvýšení rizika závažných infekcí. V následných studiích přetrvávala také závislost stupně rizika na čase. Jedním z možných vysvětlení této závislosti je předpoklad, že stupeň rizika je způsoben snížením dávky glukokortikoidů s účinností anti-TNF léků, snížením závažnosti onemocnění, jakož i snížením počtu vnímavých pacientů (u pacientů patřících do vysoce rizikové skupiny, došlo k infekcím) brzy, na začátku léčby, v důsledku čehož ukončili terapii, díky čemuž léčba pokračovala pouze v kohortě pacientů s nízkým rizikem infekce).

Ve studii Grijalvy a kol. absolutní výskyt infekcí ve srovnávací skupině pacientů byl mnohem vyšší než v jiných studiích u pacientů užívajících léky, které mění průběh revmatoidní artritidy.

Kontraindikace:
Léčba anti-TNF by neměla být předepisována oslabeným pacientům ani těm, kteří měli infekční onemocnění. v obou těchto případech mají vysoké riziko infekce.

Protinádorový účinek TNF se zvyšuje kombinací TNF s IFN-gama

Vytvořený fúzní protein a-tumor nekrotický faktor-thymosin-al (TNF-T) má silný imunostimulační účinek. Pokud jde o spektrum a aktivitu působení na nádorové buňky, TNF-T není horší než u některých nádorů a je lepší než lidský TNF. Současně má TNF-T celkovou toxicitu 100krát nižší než TNF, což potvrzují klinické studie na N.N. N.N.Blokhin (Moskva) a N.N. N. N. Petrova (Petrohrad). Poprvé na světě klinika potvrdila, že přidání thymosinu-a1 k TNF snížilo jeho celkovou toxicitu a dalo mu nové vlastnosti.

Faktor nádorové nekrózy alfa

Faktor nádorové nekrózy alfa v tukové tkáni [Upravit | upravit kód]

Tumor nekrotický faktor alfa (TNF-a) je peptid, který vykazuje své účinky prostřednictvím rozpustných receptorů faktoru nekrotizujícího tumor alfa alfa typu I a II. V tukové tkáni je faktor exprimován jak adipocyty, tak preadipocyty.

Podle řady studií jeho sekrece nezávisí na topografických vlastnostech tukové tkáně, ačkoli současně existují studie naznačující převažující sekreci tumor nekrotizujícího faktoru-TNF-a, buď viscerální nebo subkutánní tukové tkáně.

TNF-a uplatňuje své účinky prostřednictvím interakce s rozpustnými receptory typu I a II, jakož i membránovými receptory. Tyto receptory se diferencují distribucí v buňkách a tkáních a také expresí regulovanou různými mechanismy..

Dosud nebyla interakce a významnost různých typů receptorů TNF-a přesně stanovena. Předpokládá se, že oba rozpustné receptory slouží k neutralizaci faktoru, který není přímo spojen s membránovými receptory.

Jak je ukázáno in vitro, rozpustné receptory se vážou na TNF-a a inhibují jeho biologickou aktivitu konkurováním s receptory TNF-a vázanými na membránu. Existují zprávy, že rozpustné receptory přispívají ke stabilizaci peptidu. Pokud jde o membránové receptory faktoru, předpokládá se, že jsou nezbytné pro implementaci účinků TNF-a a jsou důležité při vývoji inzulínové rezistence zprostředkované TNF-a a prostřednictvím různých mechanismů. Relativní příspěvek rozpustných i membránových receptorů k realizaci účinků TNF-a a mechanismů jejich interakce je však stále nejasný. Adipocyty exprimují oba typy receptorů TNF-a.

Účinky TNF-a. Obsah TNF-a v obecném oběhu je nižší než jeho koncentrace v tukové tkáni, což naznačuje spíše auto- a parakrinní než endokrinní vlastnosti TNF-a.

V tukové tkáni ovlivňuje TNF-a diferenciaci adipocytů a má inhibiční účinek na expresi transkripčních faktorů zapojených do adipogeneze a lipogeneze. Předpokládá se také, že TNF-a může ovlivnit apoptózu pre- a adipocytů.

Má se za to, že TNF-a má hlavně auto- a parakrinní účinky a má velký význam pro vývoj inzulínové rezistence zejména v tukové tkáni. Pod jeho vlivem klesá aktivita tyrosinkinázy inzulínového receptoru, zvyšuje se fosforylace serinu substrátu inzulínového receptoru 1; exprese GLUT-4 v tukové a svalové tkáni klesá. Aktivací hormon-senzitivní lipázy v adipocytech TNF-a stimuluje lipolýzu a také inhibuje aktivitu lipoproteinové lipázy. Tím, že ovlivňuje rychlost lipolýzy v adipocytech, může tento cytokin také přispívat k rozvoji inzulínové rezistence..

TNF-a mění expresi řady faktorů vylučovaných adipocyty, jako je adiponektin, interleukin-6 (IL-6), leptin a inhibitor aktivátoru plasminogenu-1 (PAI-1).

TNF-a v játrech potlačuje expresi genů podílejících se na absorpci a metabolismu glukózy, oxidaci mastných kyselin; zvyšuje expresi genů podílejících se na de novo syntéze cholesterolu a mastných kyselin.

TNF-a má přímý inhibiční účinek na sekreci hormonů štítné žlázy a deiodinázovou aktivitu ve štítné žláze. Exprese TNF-a zvyšuje obezitu a pozitivně koreluje s hmotou tukové tkáně a inzulínovou rezistencí.

Faktor nekrózy nádorů alfa

Wikimedia Foundation. 2010.

Podívejte se, co je „Tumor necrosis factor“ v jiných slovnících:

faktor nekrózy nádorů - Cytokin produkovaný mnoha typy buněk, který způsobuje lýzu nádorových buněk a je spojen s expresí genů zapojených do boje proti této nemoci [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Témata biotechnologie EN… Příručka technického překladatele

Návrh: tumor nekrotický faktor - Soubor: TNFa Crystal Structure.rsh.png Faktor nádorové nekrózy (TNF) je jedním z hlavních prozánětlivých cytokinů, hlavním představitelem nadrodiny TNF (superrodina TNF). Hlavní funkce faktoru nekrózy nádorů...... Wikipedia

KOSTNÍ TUMORY, METASTATICKÉ - zlato. Kostní metastázy různých nádorů se vyskytují mnohem častěji než primární kostní nádory. Kostí se nejčastěji metastazují karcinomy prsu, plic, prostaty, močového měchýře, štítné žlázy a ledvin. 80%...... Příručka nemocí

TUMORY - TUMORY. Obsah: I. Distribuce O. v živočišné říši.....44 6 II. Statistiky 0,44 7 III. Strukturální a fnkts. charakteristický. 449 IV. Patogeneze a etiologie. 469 V. Klasifikace a nomenklatura. 478 VІ....... Skvělá lékařská encyklopedie

Struktura TNF - TNF Struktura Legend Symbol (s) tumorový nekrotický faktor... Wikipedia

Fagocyt - Mick... Wikipedia

Vakcína proti rakovině od William Coley - Vakcína proti rakovině od William Coley je vakcína založená na bakteriích Streptococcus pyogenes skupiny A a Serratia marcescens, která byla vytvořena koncem 19. století americkým chirurgem onkologem Williamem Coleym [en] (1862 1936) pro léčbu lidí...... Wikipedia

Chronická obstrukční plicní nemoc - Schematické znázornění plicní tkáně ve zdraví a v CHOPN ICD 10... Wikipedia

Terapeutická angiogeneze - Termín Terapeutická angiogeneze (nazývaný také biologické posunování) popisuje taktiku stimulace tvorby nových krevních cév k léčbě nebo prevenci patologických stavů charakterizovaných poklesem této funkce...... Wikipedia

CHOPN - chronická obstrukční plicní nemoc Schematické znázornění plicní tkáně za normálních podmínek a v CHOPN ICD 10 J44. ICD 9... Wikipedia

Faktor nádorové nekrózy (TNF): role v těle, stanovení v krvi, podávání ve formě léčiv

Faktor nádorové nekrózy (TNF) je extracelulární protein, který prakticky chybí v krvi zdravého člověka. Tato látka se začíná aktivně vyvíjet v patologii - zánět, autoimunizace, nádory.

V moderní literatuře najdete její označení jako TNF a TNF-alfa. Toto druhé jméno je považováno za zastaralé, ale někteří autoři jej stále používají. Kromě alfa-TNF existuje i jeho další forma - beta, která je tvořena lymfocyty, ale mnohem pomalejší než první - během několika dnů.

TNF je produkován krevními buňkami - makrofágy, monocyty, lymfocyty a endoteliální výstelka krevních cév. Když cizí proteinový antigen (mikroorganismus, jeho toxin, produkty růstu nádoru) vstoupí do těla, dosáhne TNF maximální koncentrace během prvních 2-3 hodin.

Faktor nádorové nekrózy nepoškozuje zdravé buňky, ale současně má silný protinádorový účinek. Poprvé byl takový účinek tohoto proteinu prokázán v experimentech na myších, u kterých byla pozorována regrese nádoru. V tomto ohledu dostal protein své jméno. Pozdější studie ukázaly, že úloha TNF se neomezuje pouze na lýzu nádorových buněk, jeho působení je mnohostranné, podílí se nejen na patologických reakcích, ale je také nezbytné pro zdravé tělo. Současně všechny funkce tohoto proteinu a jeho pravá podstata stále vyvolávají spoustu otázek..

Hlavní role TNF je účast na zánětlivých a imunitních reakcích. Tyto dva procesy spolu úzce souvisejí a nelze je rozlišit. Ve všech stádiích tvorby imunitní odpovědi a zánětu působí faktor nekrózy nádorů jako jeden z hlavních regulačních proteinů. U nádorů se také aktivně vyskytují zánětlivé i imunitní procesy „řízené“ cytokiny..

Hlavní biologické účinky TNF jsou:

• Účast na imunitních reakcích;
• Regulace zánětu;
• Vliv na proces krvetvorby;
• Cytotoxický účinek;
• Intersystémový efekt.

Když do těla vstupují mikroby, viry, cizí proteiny, aktivuje se imunita. TNF podporuje zvýšení počtu T- a B-lymfocytů, pohyb neutrofilů k ohnisku zánětu, "adhezi" neutrofilů, lymfocytů, makrofágů k vnitřní výstelce krevních cév v místě zánětu. Zvýšení vaskulární permeability v zóně rozvoje zánětlivé odpovědi je také výsledkem působení TNF..

Vliv faktoru nádorové nekrózy (TNF) na tělesné buňky

Faktor nádorové nekrózy ovlivňuje hematopoézu. Inhibuje množení erytrocytů, lymfocytů a růstových buněk bílých krvinek, ale pokud je z jakéhokoli důvodu potlačena tvorba krve, TNF ji bude stimulovat. Mnoho aktivních proteinů, cytokinů, má ochranný účinek proti záření. TNF má také tyto účinky..

Faktor nádorové nekrózy lze detekovat nejen v krvi, moči, ale také v mozkomíšním moku, což ukazuje na jeho intersystémový účinek. Tento protein reguluje aktivitu nervového a endokrinního systému. Beta forma TNF má převážně lokální účinek a alfa forma cytokinu je zodpovědná za systémové projevy imunity, zánětu a regulace metabolismu..

Jeden z nejdůležitějších účinků TNF je rozpoznán jako cytotoxický, tj. Destrukce buněk, která se plně projevuje během vývoje nádorů. TNF působí na nádorové buňky a způsobuje jejich smrt v důsledku uvolňování volných radikálů, reaktivních druhů kyslíku a oxidu dusnatého. Vzhledem k tomu, že jednotlivé rakovinné buňky se v životě vytvářejí v jakémkoli organismu, je TNF nezbytný také pro zdravé lidi pro jejich včasnou a rychlou neutralizaci..

Transplantace orgánů a tkání je doprovázena umístěním cizích antigenů do těla, i když je orgán nejvhodnější z hlediska souboru konkrétních jednotlivých antigenů. Transplantace je často doprovázena aktivací lokálních zánětlivých reakcí, které jsou také založeny na působení TNF. Jakýkoli cizí protein stimuluje imunitní odpověď a transplantované tkáně nejsou výjimkou.

Po transplantaci lze detekovat zvýšení obsahu cytokinů v krevním séru, což nepřímo může naznačovat nástup rejekční reakce. Tato skutečnost je základem výzkumu užívání léčiv - protilátek proti TNF, schopných inhibovat odmítnutí transplantovaných tkání..

Negativní účinek vysokých koncentrací TNF je způsoben silným šokem na pozadí septických stavů. Produkce tohoto cytokinu je zvláště výrazná během infekce bakteriemi, kdy je ostré potlačení imunity kombinováno se srdeční, renální a jaterní nedostatečností, což vede k úmrtí pacientů.

TNF je schopen rozkládat tuk a deaktivovat enzym zapojený do skladování lipidů. Velké koncentrace cytokinu vedou k depleci (kachexii), proto se také nazýval kachektin. Tyto procesy způsobují kachexii a plýtvání rakovinou u pacientů s dlouhodobými infekčními chorobami..

Kromě nádorových buněk TNF ničí také buňky postižené viry, parazity a houbami. Jeho působení spolu s dalšími prozánětlivými proteiny způsobuje zvýšení tělesné teploty a lokální narušení mikrocirkulace..

Kromě popsaných vlastností hraje TNF také reparativní funkci. Po poškození v ohnisku zánětu a aktivní imunitní reakci dochází ke zvýšení hojivých procesů. TNF aktivuje krevní koagulační systém, díky kterému je zánětlivá zóna ohraničena mikrovaskulaturou. Mikrotrombi brání dalšímu šíření infekce. Aktivace fibroblastových buněk a jejich syntéza kolagenových vláken podporuje hojení léze.

Stanovení hladiny TNF a jeho hodnoty

Laboratorní výzkum hladin TNF není běžně používaným testem, ale tento ukazatel je v určitých typech patologie velmi důležitý. Stanovení TNF se zobrazí, když:

1. Časté a prodloužené infekční a zánětlivé procesy;
2. Autoimunitní onemocnění;
3. Zhoubné nádory;
4. Nemoc z popálenin;
5. Zranění;
6. Kolagenní choroby, revmatoidní artritida.

Zvýšení hladiny cytokinů může sloužit nejen jako diagnostické, ale také jako prognostické kritérium. Při sepse hraje tedy prudký nárůst TNF fatální roli, což vede k závažnému šoku a smrti..

Pro studii je pacientovi odebrána žilní krev, před analýzou není dovoleno pít čaj nebo kávu, přípustná je pouze obyčejná voda. Jakékoli jídlo by mělo být vyloučeno po dobu nejméně 8 hodin.

Zvýšení TNF v krvi je pozorováno, když:

• Infekční patologie;
• Sepse;
• Popáleniny;
• Alergické reakce;
• Autoimunitní procesy;
• Roztroušená skleróza;
• Meningitida a encefalitida bakteriální nebo virové povahy;
• Syndrom DIC;
• Reakce štěpu proti hostiteli;
• Lupénka;
• Diabetes mellitus 1. typu;
• Myelom a další nádory krevního systému;
• Šokovat.

Kromě zvýšení je možné snížit hladinu TNF, protože za normálních okolností by měla být přítomna, i když v malém množství, k udržení zdraví a imunity. Snížení koncentrace TNF je typické pro:

1. Imunodeficienční syndromy;
2. Rakovina vnitřních orgánů;
3. Některé léky - cytostatika, imunosupresiva, hormony.

TNF ve farmakologii

Různé biologické reakce zprostředkované TNF podnítily výzkum v oblasti klinického použití léčiv faktoru nekrózy nádorů a jeho inhibitorů. Nejslibnější jsou protilátky, které snižují množství TNF při závažných onemocněních a brání smrtelným komplikacím, jakož i rekombinantní syntetický cytokin předepsaný pacientům s rakovinou..

Přípravky analogů lidského nádorového nekrotického faktoru se v onkologii aktivně používají. Například tato léčba je spolu se standardní chemoterapií vysoce účinná proti rakovině prsu a některým jiným nádorům..

Inhibitory TNF-alfa mají protizánětlivé účinky. S rozvojem zánětu není třeba okamžitě předepisovat léky této skupiny, protože pro zotavení musí tělo projít všemi stádii zánětlivého procesu, vytvořit imunitu a zajistit hojení.

Včasné potlačení přirozených obranných mechanismů je spojeno s komplikacemi, proto jsou inhibitory TNF indikovány pouze v případě nadměrné, nedostatečné reakce, kdy tělo není schopno kontrolovat infekční proces..

Inhibitory TNF - remicade, enbrel - jsou předepisovány pro revmatoidní artritidu, Crohnovu nemoc u dospělých a dětí, ulcerativní kolitidu, spondyloartritidu, psoriázu. Tato léčiva se zpravidla používají k neúčinnosti standardní terapie hormony, cytostatiky, protirakovinovými přípravky, v případě nesnášenlivosti nebo kontraindikací na léky jiných skupin..

Protilátky proti TNF (infliximab, rituximab) potlačují nadměrnou produkci TNF a jsou indikovány při sepse, zejména s rizikem šoku, av případě šoku snižují úmrtnost. Protilátky proti cytokinům mohou být předepsány pro dlouhodobá infekční onemocnění s kachexií.

Thymosin-alfa (thymactid) je klasifikován jako imunomodulační látka. Je předepsán pro choroby se zhoršenou imunitou, infekční patologie, sepse, pro normalizaci hematopoézy po ozáření, pro infekci HIV, závažné pooperační infekční komplikace.

Cytokinová terapie je samostatným směrem v léčbě onkopatologie, která se vyvíjí od konce minulého století. Cytokinové přípravky vykazují vysokou účinnost, ale jejich nezávislé použití není odůvodněné. Nejlepší výsledek je možný pouze s integrovaným přístupem a kombinovaným použitím cytokinů, chemoterapeutik a záření.

Léky na bázi TNF ničí nádor, brání šíření metastáz a zabraňují relapsům po odstranění nádorů. Při současném použití s ​​cytostatiky snižují cytokiny jejich toxický účinek a pravděpodobnost nežádoucích účinků. Kromě toho, díky příznivému účinku na imunitní systém, cytokiny zabraňují možným infekčním komplikacím během chemoterapie..

Mezi léky TNF s protinádorovou aktivitou se používají refnot a ingaron, registrované v Rusku. Jedná se o látky s prokázanou účinností proti rakovinným buňkám, ale jejich toxicita je řádově nižší než cytokin tvořený v lidském těle..

Refnot má přímý destruktivní účinek na rakovinné buňky, inhibuje jejich dělení a způsobuje hemoragickou nekrózu nádorů. Životaschopnost novotvaru úzce souvisí s jeho přísunem krve a refnot snižuje tvorbu nových cév v nádoru a aktivuje koagulační systém.

Důležitou vlastností refnotu je jeho schopnost zvyšovat cytotoxický účinek léčiv na bázi interferonu a jiných antineoplastických látek. Zvyšuje tak účinnost cytarabinu, doxorubicinu a dalších, díky čemuž je dosaženo vysoké protinádorové aktivity kombinovaného použití cytokinů a chemoterapeutických léčiv..

Refnot může být předepsán nejen pro rakovinu prsu, jak je uvedeno v oficiálních doporučeních pro použití, ale také pro jiné nádory - rakovina plic, melanom, nádory ženského reprodukčního systému

Nežádoucí účinky při použití cytokinů jsou málo, obvykle krátkodobé zvýšení teploty, svědění. Léky jsou kontraindikovány pro individuální nesnášenlivost, pro těhotné ženy a kojící matky..

Cytokinová terapie je předepisována výhradně odborníkem, samoléčení je v tomto případě vyloučeno a léky lze zakoupit pouze na lékařský předpis. Pro každého pacienta je vyvinut individuální léčebný režim a kombinace s jinými antineoplastickými látkami..

Video: přednáška o použití faktoru nekrózy nádorů

Video: TNF v léčbě melanomu, přednáška

Autor: onkolog, histolog Goldenshlyuger N.I. [MD Meira Goldenshluger] (OICR, Toronto, Kanada), pro OncoLib.ru ©.

Faktor nádorové nekrózy alfa

Faktor nádorové nekrózy (TNF, faktor nekrózy nádorů alfa, TNF-alfa, kachexin nebo kachektin) je buněčný signalizační protein (cytokin) zapojený do systémového zánětu a je jedním z cytokinů, které tvoří reakce akutní fáze. Je produkován primárně aktivovanými makrofágy, ačkoli může být produkován mnoha dalšími typy buněk, jako jsou CD4 + lymfocyty, NK buňky, neutrofily, žírné buňky, eozinofily a neurony.

Hlavní role TNF v regulaci imunitních buněk. TNF, který je endogenním pyrogenem, je schopen indukovat horečku, apoptickou buněčnou smrt, kachexii, zánět a inhibovat tumorigenezi a replikaci viru a reagovat na sepsu buňkami produkujícími IL1 a IL6. Dysregulace produkce TNF se podílí na celé řadě lidských chorob, včetně Alzheimerovy choroby, rakoviny, velké deprese, psoriázy a zánětlivého střevního onemocnění (IBD). Ačkoli je kontroverzní, výzkum deprese a IBD je v současné době spojen s hladinami TNF. Rekombinantní TNF se používá jako imunostimulant pod INN tasonerminem. TNF lze ektopicky získat při stanovení malignity a paralely parathormonu, což má za následek sekundární hyperkalcémii a rakoviny, s nimiž je spojena nadměrná produkce.

obsah

otevírací

Teorie protinádorové odpovědi imunitního systému in vivo byla uznána lékařem Williamem B. Coleym. V roce 1968, Gail Grangerová z University of California v Kalifornii, Irvine, uvedla cytotoxický faktor odvozený z lymfocytů a nazvala ho lymfotoxinem (LT). Zásluhu na tomto objevu sdílí Nancy H. Ruddle z Yale University, která uvedla podobnou aktivitu v řadě článků, které byly publikovány tentýž měsíc. Následně, v roce 1975, Lloyd J. Old z Memorial Cancer Center Sloan-Kettering v New Yorku, uvedl další cytotoxický faktor produkovaný makrofágy a nazval ho tumor nekrotizující faktor (TNF). Oba tyto faktory byly popsány na základě jejich schopnosti zabíjet buňky myšího fibrosarkomu L-929. Tyto koncepty byly rozšířeny na systémová onemocnění v roce 1981, když Ian A. Clark z australské národní univerzity spolupracoval s Elizabeth Carswellovou ve skupině Old's. Pracoval s předběžnými sekvencemi z doby, která byla motivována tím, že nadprodukce TNF způsobuje malárii a otravu endotoxiny..

CDNA kódující LT a TNF byly klonovány v roce 1984 a bylo zjištěno, že jsou podobné. Vazba TNF na jeho receptor a jeho pohyb LT potvrdily funkční homologii mezi těmito dvěma faktory. Konzistentní a funkční homologie TNF a LT vedla k přejmenování TNF na TNF (tento článek) a LT na TNFp. V roce 1985 Bruce A. Beutler a Anthony Cerami objevili, že faktorem nekrózy nádorů (hormon, který způsobuje kachexii) je ve skutečnosti TNF. Poté identifikovali TNF jako zprostředkovatele smrtelné endotoxinové otravy. Kevin J. Tracey a Cerami objevili klíčovou roli mediátoru PHEN při smrtelném septickém šoku a identifikovali terapeutické účinky monoklonální anti-TNF protilátky. V poslední době výzkum v laboratoři Marka Mattsona ukázal, že TNF může zabránit neuronální smrti / apoptóze prostřednictvím mechanismu zahrnujícího aktivaci transkripčního faktoru NF-kappaB, který indukuje expresi Mn-SOD a Bcl-2..

Lidský TNF gen (TNFA) byl klonován v roce 1985 a mapován na chromozom 6p 21.3, rozpětí asi 3 kb. a obsahuje 4 exony. Posledně uvedené exony sdílejí podobnosti s lymfotoxinem alfa (LTA, také známý jako TNF-beta). 3 'UTR od TNF? obsahuje prvek bohatý na AU (ARE).

Složení

TNF je primárně získáván jako transmembránový protein typu II s 233 aminokyselinami, umístěný ve stabilních homotrimerech. U této formy integrované do membrány se rozpustný homotrimerní cytokin (sTNF) uvolňuje proteolytickým štěpením enzymem konvertujícím TNF metaloproteinázu alfa (TACA, také nazývaným ADAM17). Rozpustný 51 kD trimerní sTNF má tendenci se disociovat při koncentracích pod nanomolárním rozsahem, čímž ztrácí svou biologickou aktivitu. Sekretovaná forma lidského TNF? nabírá trojúhelníkový tvar pyramidy a váží asi 17 kDa. Oba jsou sekretované a membránově vázané formy jsou biologicky aktivní, i když jejich specifická funkce je kontroverzní. Obě formy se však překrývají a mají odlišné biologické aktivity..

Společný dům TNF-alfa u myší a lidského TNF je strukturálně odlišný. 17-kilodaltonový protomer TNF (kDa) (185-aminokyselinová délka) je složen ze dvou antiparalelních? vlnité listy s antiparalelními beta vlákny, které vytvářejí "želé" rolku b-strukturu typickou pro rodinu TNF, ale také se vyskytují ve virových kapsidových proteinech.

Poplachová buňka

TNF může vázat dva receptory, TNFR1 (TNF receptor typu 1; CD120a; p55 / 60) a TNFR2 (TNF receptor typu 2; CD120b; p75 / 80). TNFR1 je 55 kDa a TNFR2 je 75 kDa. TNFR1 je exprimován ve většině tkání a může být plně aktivován jak membránově, tak rozpustnými trimerními formami TNF, zatímco TNFR2 se obvykle nachází v buňkách imunitního systému a odpovídá na membránově vázanou formu homotrimeru TNF. Protože většina informací o signalizaci TNF je odvozena od TNFR1, role TNFR2 bude pravděpodobně podhodnocena.

Při kontaktu s jejich ligandem tvoří receptory TNF také trimery, jejichž konce zesilují do drážek vytvořených mezi monomery TNF. Tato vazba způsobuje konformační změny na receptoru, což vede k disociaci inhibičního proteinu SODD z intracelulární domény smrti. Tato disociace umožňuje, aby se proteinový adaptér TRADD navázal na smrtelnou doménu a sloužil jako platforma pro následnou vazbu proteinu. Po propojení TRADD lze spustit tři cesty.

• Aktivace NF-kB: TRADD přijímá TRAF2 a RIP. TRAF2 naopak přijímá vícesložkovou proteinovou kinázu IKK, která umožňuje aktivaci serin-threonin kinázy RIP. Inhibiční protein, IκBα, který se normálně váže na NF-kB a inhibuje jeho translokaci, je fosforylován IKK a poté degradován za vzniku NF-kB. NF-kB je heterodimerní transkripční faktor, který putuje do jádra a zprostředkovává transkripci Mezi mnoho proteinů zapojených do přežití a proliferace buněk, zánětlivé odpovědi a antiapoptotických faktorů.
• Aktivace MAPK cest: Ze tří hlavních MAPK kaskád indukuje TNF silnou aktivaci kmenů na přidružené skupině JNK, indukuje mírnou odpověď p38-MAPK a odpovídá za minimální aktivaci klasických ERK. TRAF2 / Rac aktivuje JNK-indukující upstream kinázy z MLK2 / MLK3, TAK1, MEKK1 a ASK1 (buď přímo nebo prostřednictvím GCK a Trx, v tomto pořadí). Osa SRC-Vav-Rac aktivuje MLK2 / MLK3 a tyto kinázy fosforylují MKK7, který poté aktivuje JNK. JNK, je translokován do jádra a aktivuje transkripční faktory, jako je c-Jun a ATF2. JNK cesta je zapojena do buněčné diferenciace, proliferace a zpravidla proapoptotické.
• Indukce signalizace smrti: Stejně jako všechny domény smrti obsahující členy nadrodiny TNFR je i TNFR1 zapojen do signalizace smrti. Smrt buněk indukovaná TNF však hraje ve srovnání se svou vynikající funkcí v zánětlivém procesu pouze malou roli. Její schopnost vyvolávat smrt je ve srovnání s ostatními členy rodiny slabá (např. Fas) a je často maskována antiapoptotickými účinky NF-kB. TRADD se však váže na Fadd, který poté rekrutuje cystein proteázy-kaspázy-8. Vysoká koncentrace kaspázy-8 indukuje aktivaci její autoproteolytické a následné štěpení efektorových kaspáz, což vede k buněčné apoptóze.

Nesčetné a často protichůdné účinky zprostředkované výše uvedenými cestami naznačují existenci rozsáhlého přeslechu. Například NF-kB zvyšuje transkripci C-FLIP, Bcl-2 a cIAP1 / cIAP2, které inhibují proteiny, které interferují se signalizací smrti. Na druhé straně aktivované kaspasy štěpí několik složek cesty NF-kB, včetně RIP, IKK a podjednotek samotné NF-kB. Ostatní faktory, jako je buněčný typ, souběžná stimulace jiných cytokinů nebo množství reaktivních druhů kyslíku (ROS), mohou posunout rovnováhu ve prospěch jedné nebo druhé cesty. Tato sofistikovaná signalizace zajišťuje, že kdykoli je uvolněn TNF, různé buňky s velmi rozmanitými funkcemi a podmínkami mohou na zánět reagovat odpovídajícím způsobem..

Ve zvířecích modelech TNF-alfa selektivně ničí autoreaktivní T buňky.

enzymová regulace

fyziologie

Předpokládalo se, že TNF je produkován primárně makrofágy, ale byl také produkován širokou paletou typů buněk, včetně lymfoidních buněk, žírných buněk, endoteliálních buněk, srdečních myocytů, tukové tkáně, fibroblastů a neuronů. Velká množství TNF se uvolňují v reakci na lipopolysacharid, další bakteriální produkty a interleukin-1 (IL-1). Zdá se, že v kůži jsou žírné buňky hlavním zdrojem předem vytvořeného TNF, který může být uvolněn ze zánětlivého stimulu (např. LPS)..

Má řadu účinků na různých orgánových systémech, obvykle společně s IL-1 a interleukinem-6 (IL-6):

• Na hypotalamu:
  • Stimulace hypothalamicko-hypofyzární-nadledvinové osy stimulací uvolňování uvolňujícího hormonu (CRH)
  • Potlačení chuti k jídlu
  • horečka
• Na játrech: stimulace akutní fáze reakce, která vede ke zvýšení C-reaktivního proteinu, jakož i řady dalších mediátorů. Rovněž indukuje inzulínovou rezistenci podporou serinové fosforylace substrátu-1 inzulínového receptoru (IRS-1), což zhoršuje signalizaci inzulínu
• Je to silný chemoatraktant pro neutrofily a také podporuje expresi adhezních molekul na endoteliálních buňkách, což podporuje migraci neutrofilů.
• Na makrofázích: stimuluje fagocytózu a produkci oxidantů IL-1 a zánětlivého lipidového prostaglandinu E2 (PGE) ₂ )
• V jiných tkáních: zvýšená rezistence na inzulín. TNF fosforyluje serinové zbytky inzulínového receptoru, blokuje přenos signálu.
• O metabolismu a příjmu potravy: reguluje vnímání hořké chuti.

Lokální zvýšení koncentrace TNF způsobí kardiální známky zánětu: teplo, otok, zarudnutí, bolest a ztráta funkce.

Zatímco vysoké hladiny TNF způsobují příznaky podobné šokům, prodloužená expozice nízkým hladinám TNF může vést k kachexii, syndromu plýtvání. To lze nalézt například u pacientů s rakovinou.

Uvedený jiný dokument ukázal, že TNF indukuje IL-10-dependentní inhibici expanze CD4 T buněk a funkci dráhy zvyšujících se hladin PD-1 na monocytech, což vede k produkci monocytů IL-10 po vazbě PD-1, PD-L.

Nedávný výzkum Pedersen et al. Indikuje, že zvýšení TNF-alfa v reakci na sepsu je inhibováno produkcí myokinů indukovanou cvičením. Pro zkoumání, zda akutní cvičení vyvolává skutečnou protizánětlivou odpověď, byl vytvořen model "nízkého stupně zánětu", ve kterém byla zdravým dobrovolníkům, kteří byli randomizováni k odpočinku nebo cvičení před podáním endotoxinu, podána nízká dávka endotoxinu E. coli. U klidových subjektů endotoxin indukuje 2- nebo 3-násobné zvýšení cirkulujících hladin TNFa.... Na rozdíl od toho, když subjekty prováděly cyklový ergometr 3 hodiny a dostávaly bolus endotoxinu 2,5 hodiny, reakce TNF-alfa byla zcela otupena. Tato studie poskytuje některé důkazy, že akutní cvičení může inhibovat produkci TNF..

Farmakologie

TNF podporuje zánětlivou odpověď, která zase způsobuje mnoho klinických problémů spojených s autoimunitními chorobami, jako je revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, zánětlivé onemocnění střev, psoriáza, hnisavá hydradenitida a refrakterní astma. Tyto poruchy jsou někdy léčeny inhibitorem TNF. Tuto inhibici lze dosáhnout použitím monoklonálních protilátek, jako je infliximab (Remicade), přímou vazbou na TNFa., adalimumab (Humira), Certolizumab pegol (Cimzia) nebo s návnadou cirkulujícího fúzního proteinu, jako je etanercept (Enbrel), který se váže na TNF? s větší afinitou než TNFR.

Na druhé straně u některých pacientů léčených inhibitory TNF dochází k exacerbaci onemocnění nebo k novému autoimunitě. TNF - zdá se, že má také imunosupresivní zkosení. Jedním vysvětlením možného mechanismu je pozorování, že TNF má pozitivní vliv na regulační T buňky (Tregs) kvůli jeho vazbě na receptor 2 faktoru nekrotizující nádory (TNFR2)..

Anti-TNF terapie vykazovala v terapii rakoviny pouze marginální účinek. Léčba karcinomu ledvin infliximabem v důsledku dlouhodobé stabilizace onemocnění u některých pacientů. Etanercept byl testován na léčbu pacientů s rakovinou prsu a ovárií, přičemž u některých pacientů vykazoval dlouhodobou stabilizaci onemocnění snižováním IL-6 a CCL2. Na druhé straně, když byl infliximab nebo etanercept přidán k gemcitabinu pro léčbu pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu, nebyl žádný rozdíl v účinnosti ve srovnání s placebem.

interakce

Nomenklatura

Některé nedávné články tvrdí, že TNF-alfa by se neměl nazývat jen TNF a LTa se již dále neoznačuje jako TNFp.